A estrutura que abriga o HCFMB foi planejada em 1948 como sanatório para tratamento de tuberculose. Entretanto, nunca foi efetivado para essa atividade.

Em 22 de julho de 1962, por intermédio da Lei 6860, é criada a Faculdade de Ciências Médicas e Biológicas de Botucatu (FCMBB) vinculada aos Institutos Isolados de Ensino Superior do Estado de São Paulo. O artigo 7 da mesma Lei cria o Hospital das Clínicas com o texto: “Fica criado o Hospital das Clínicas da FCMBB, que funcionará nos edifícios do Hospital de Rubião Júnior, devidamente adaptados para esse fim”. Desta forma, sua criação teórica foi simultânea à da faculdade, inclusive compartilhando o espaço físico e a administração. Em julho de 1967, foi efetivamente instalado como Hospital das Clínicas, com a instalação da primeira Enfermaria.

Em janeiro de 1976, é criada a Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” – Unesp, reunindo os chamados Institutos Isolados de Ensino Superior do Estado de São Paulo. A universidade seria a única mantenedora do orçamento do hospital até que fosse celebrado, em abril de 1978, o convênio Unesp/INPS.

Após cinco anos da criação da Unesp, a unidade passa por significativa reestruturação administrativa e é criada a Fundação para o Desenvolvimento Médico Hospitalar (Famesp), com a aprovação da Congregação da Faculdade de Medicina de Botucatu, o que trouxe mais agilidade à gestão de recursos no HCFMB.

Em 1989, é criado o Sistema Único de Saúde – SUS, que coincide com o fim do modelo hospital-escola. Esses hospitais passaram a ser tratados como “hospitais universitários” e oferecer, majoritariamente, procedimentos de alta complexidade na rede pública.